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    Nature:解析出保守性的细菌细胞壁构建蛋白RodA的结构

    日期:2018-04-08 15:45:53 来源: 生物谷 点击:
        包围着细菌的细胞壁阻止它们遭受外部袭击,也因此它长期以来一直是药物治疗的诱人靶标。 确实,现代医学中的一些最可靠的抗生素消除有害细菌杀伤力的机制就是破坏构建这种保护性的细胞壁的蛋白。

        几十年来,科学家们仅了解一种制造细胞壁的蛋白家族:青霉素结合蛋白家族。直到2016年时,来自美国哈佛医学院的一个研究小组已发现一个之前未曾料想到的调节细胞分裂和细胞形状的蛋白家族(即SEDS)有一个秘密技能:构建细菌细胞壁。

        在该研究小组的早前研究中,他们发现作为SEDS蛋白家族的一个成员,RodA是一种肽聚糖聚合酶,通过将较大的糖分子连接到氨基酸簇上而构建出细菌细胞壁。一旦构建完成,细胞壁包围着细菌,让它在结构上保持完整,同时阻止有毒物质、药物和病毒入侵。RodA几乎存在于所有的细菌中。SEDS的几乎无处不在性(near-ubiquity)使得这些蛋白成为开发破坏它们的结构和功能因而有效地中和一系列有害细菌的广谱抗生素的理想靶标。

        如今,在一项新的研究中,这个研究小组揭示出RodA的分子结构,并且鉴定出新型抗菌药物能够结合上去并破坏这种蛋白分子作用的可靶向位点。相关研究结果于2018年3月28日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis”。论文通信作者为哈佛医学院生物化学与分子药理学副教授Andrew Kruse。

    图片来自Janet Iwasa/Harvard Medical School。

        就蛋白RodA的分子结构而言,它的结构特征让人联想到Kruse已拆解的其他蛋白,其中包括神经递质乙酰胆碱的细胞受体和肾上腺素的细胞受体,这些受体可通过施用增加或降低这些神经信号化学物水平的药物成功地加以靶向,从而治疗包括心脏病和呼吸系统疾病在内的一系列疾病。

        它的一个特殊的特征吸引了Kruse及其团队的注意力:一个位于这种蛋白外表面的口袋状空腔(pocket-like cavity)。这些研究人员说,这种空腔的大小和形状以及从外部可接近它的事实使它成为一种特别吸引人的药物靶标。

        在一组实验中,这些研究人员改变了两种细菌物种的RodA结构,其中这两种细菌物种是大多数致病性细菌的两种代表。第一种细菌物种是大肠杆菌,属于一类具有双细胞膜的革兰氏阴性细菌。另一种细菌物种是枯草芽孢杆菌,属于一类具有单细胞膜的革兰氏阳性细菌。

        即便这些研究人员对RodA的空腔结构进行轻度改变,这种蛋白也失去了发挥它的作用的能力。RodA结构被破坏的大肠杆菌细胞和枯草芽孢杆菌细胞迅速扩大并变得畸形,最终破裂并泄漏它们的内含物。因此,结合到RodA的这个口袋上的抑制剂将会干扰这种蛋白合成和维持细菌细胞壁的能力。这种类型的抑制剂的作用机制就是破坏细菌细胞壁,削弱细菌细胞,并引发最终导致它死亡的级联反应事件。

        此外,由于这种蛋白在所有细菌物种中都是高度保守的,因此发现一种抑制化合物意味着,至少在理论上,一种药物可能抵抗很多种类型的有害细菌。

    参考资料:

    Megan Sjodt, Kelly Brock, Genevieve Dobihal et al. Structure of the peptidoglycan polymerase RodA resolved by evolutionary coupling analysis. Nature, Published online:28 March 2018, doi:10.1038/nature25985

    (责任编辑:sgx)

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